A ordem das campanhas no mapa é de baixo para cima, iniciando com a campanha No Mercy(primeiro X no mapa).

Left 4 Dead começa na Pensilvânia, após o surto de um vírus letal conhecido apenas como Green Flu, um vírus altamente transmissível que se manifesta no individuo contaminado causando extrema agressão, com um aumento maciço de violência e com a perda de muitas das funções cerebrais superiores da sua vítima.

[Campanha No Mercy] Duas semanas após a primeira infecção, quatro sobreviventes imunes ao vírus (a estudante Zoey, o veterano de guerra Bill, o motoqueiro Francis e o empresário Louis) tentam manterem-se vivos enquanto atravessam a cidade de Fairfield, quando acabam por descobrir que o vírus está criando novas e ainda mais perigosas mutações. Enquanto conseguem escapar com vida destas inúmeras ameaças, o grupo é alertado por um helicóptero que sobrevoava a área sobre um ponto de evacuação sendo improvisado no heliponto do Hospital Mercy. Cruzando a cidade e enfrentando hordas de infectados, do metrô ao sistema de esgotos, os sobreviventes finalmente são resgatados no telhado do hospital, sendo levados pelo helicóptero que outrora era de uso de um jornal televisivo local.

[Acontecimentos no caminho de No Mercy para Death Tool] O piloto deste, porém, estava infectado pelo vírus e prestes a sucumbir a ele, fato que só é notado pelos exasperados sobreviventes quando em pleno ar o vírus finalmente domina o cérebro de sua vítima e o piloto avança violentamente contra Zoey, que havia tomado o assento de co-piloto. A garota no entanto, consegue atirar no infectado fazendo com que a aeronave, que agora está desestabilizada e em rota de queda. O helicóptero eventualmente cai em um distrito industrial [Campanha Crash Course] fora da cidade.

Com todos escapando milagrosamente apenas com escoriações superficiais, eles partem a explorar o lugar, com isto descobrindo um caminhão de entregas abandonado que havia sido própriamente reforçado (provavelmente por outros sobreviventes). O grupo decide usar o veículo-tanque para escaparem da região de Riverside, e iniciam viagem à bordo deste. Contudo a viagem encontra um entrave ao descobrirem que as estradas para a próxima cidade estavam completamente bloqueadas, impedindo o pesado e volumoso veículo de prosseguir. [CampanhaDeath Toll] O grupo vê-se obrigado a abandonar a segurança do blindado e continuarem o caminho a pé. Após alguns acontecimentos - entre eles, um homem mentalmente perturbado e já infectado, através do qual descobrem que a cidade havia sido invadida - os sobreviventes entendem que fugir por terra tornou-se praticamente impossível, e vêem-se obrigados a formularem um novo plano. Decidem então que o melhor lugar por onde poderiam esperar por resgate era pelo rio que ladeia a cidade, e prosseguem para um cais próximo. Os sobreviventes conseguem estabelecer contato com um casal, donos de uma embarcação de pesca, que consegue chegar até eles enquanto o grupo enfrenta inúmeros infectados ferozes. Já a bordo do pequeno barco, os amigos tentam descansar enquanto descem pelo rio em direção a próxima cidade. Porém, quando chegam à Newburg, avistam nas margens uma numerosa horda de infectados, todos chocantemente ardendo entre chamas e perdidos em êxtase fanático.

[Campanha Dead Air] Procurando abrigo em uma grande estufa, seu descanso é interrompido quando um avião militar passa, levando os sobreviventes a viajarem através do distrito industrial da cidade para o Aeroporto Internacional Metro. Ao chegarem no local o grupo fica chocado ao ver que, em uma tentativa de conter a infecção, os militares bombardearam o aeroporto e a pista, porém, a pista está em grande parte intacta, permitindo que os sobreviventes abasteçam e fujam em um avião C-130.

[Campanha Blood Harvest] Apesar deste aparente resgate, os sobreviventes, mais uma vez se encontram sozinhos na periferia da Floresta Nacional de Allegheny, pois caso o avião passasse daquele ponto teria o risco de ser abatido. Após caminharem por uma série de trilhos de trem através da área, o grupo encontra um posto militar em funcionamento, mas o abandonam. Depois de responder a uma transmissão de rádio, os sobreviventes mais uma vez batalham contra hordas de infectados, antes de um APC militar chegar para transportá-los para uma Zona de Segurança localizada a Nordeste, supostamente o único local na área que ainda não foi invadido por infectados.

Depois, em vez de serem levados para a Zona de Segurança Echo, os sobreviventes são levados para uma base militar em Millhaven com ordens de capturar o teste "Tango Mikes" que é como os militares se referem a eles. Eles são informados de que são portadores do vírus e, embora sem sintomas físicos, eles ainda podem infectar outras pessoas. Um alarme soa por um tenente e os sobreviventes são guiados por um comboio de militares que os ajudam a fugir. Seus novos amigos são, infelizmente, deixados para morrer por um sobrevivente mais velho que recusa-se a comprometer os seus companheiros sobreviventes, deixando-lhes a deriva.

Os sobrevivente pegam um trem, que tempos depois pára em Rayford, Georgia, uma cidade situada não muito longe de Atlanta. Suas disputas são postas de lado por enquanto, o grupo começa à procurar por um barco para levá-los para Florida Keys, onde acreditam que não está infectada. A jornada os leva a um veleiro bloqueado por uma ponte levadiça [Campanha The Sacrifice]. Os sobreviventes conseguem acionar os três geradores, no entanto, um dos geradores falhou enquanto subiam na ponte. O mais velho dos sobreviventes (Bill) decide então se arriscar para salvar os outros companheiros e levá-los de forma segura. Ele pula da ponte e volta para o gerador para reinicia-lo. Antes de ligar o gerador, três Tanks furiosos aparecem e para ganhar tempo, ele solta um Motolov sobre si e então reinicia o gerador. Com um mínimo de tempo para subir,ele decide combater os Tanks que o deixaram muito ferido e então, ele acaba morrendo.
Para se certificar que seu sacrifício não foi em vão, os três sobreviventes partem para Florida Keys, mas só depois de ajudar outros quatro sobreviventes(da equipe de Left 4 Dead 2), baixando a ponte para deixá-los em seu caminho de Nova Orleans.